① 在 20 中，Y 基团离去的能垒也一定比相应的半缩醛（20，OR=R，Y=OR）高，因为 20 中，OR 基团的
氧的诱导效应使中心碳产生了部分正电荷.

的构象体 18 相竞争.如果确实如此的话，就可以说中间体的断裂是在初级和 次级立体电子控制下发生的.
　　也有一些情况，不必发生构象变化就能产生相互竞争的两种可能断裂. 在一个四面体中间体中，当离去基因 Y 是另一个—OR 基时，这种情况也是可 能的.例如，我们可以考虑三个四面体中间体 22、23 和 24.

　　在中间体 22 中，O2 的 R 基团是这样取向的，以致 C—O3 键断裂的结果将 产生 Z 式酯.另一方面，因为 O3 的 R 基团和 C—O2 键处于反式共平面，所以 C
—O2 键的断裂不能发生.因而可以预测，22 将通过 C—O3R 键的断裂给出一个
Z 式酯.在中间体 23 中，O3 的 R 基因处于这样的方向，可通过 C—O2 键的断裂
给出一个 E 式酯.因为 R—O2 键与 C—O3 键处于反式共平面，C—O3 键的断裂不
能发生.这样，23 应该通过 O2R 基团的离去给出一个 E 式酯.
　　最后一个例子，即中间体 24 是比较有意思的，因为它可以给出 Z 式酯， 或者给出 E 式酯.事实上，C-O3 键的断裂能够产生 Z 式酯，而 C—O2 键的断裂 将产生 E 式酯.既然在同一构象体中两种断裂是可能的，前面所用的论据，即 不同构象体的相对稳定性，就不能用来对这种情况进行预测了.然而，仍然可 以预测在 24 中 C—O3 键的断裂比 C—O2 键的断裂有利，因为前者导致一个具 有两个次级电子效应的产物（Z 酯），而后者导致一个只具有一个次级电子 效应的产物（E 酯）.结果，多出的次级电子效应（n-σ*）降低了 Z 酯产物 的基态能量，它也必定对降低形成 Z 式酯的相应过渡态的能量起作用.
　　在前面有关缩醛的一章里，我们已经将顶端异构效应（或次级电子效应） 作为 n-σ*相互作用以及它们对 OR 基团离去能力的影响进行了讨论，把这个 原理应用于中间体 22、23 和 24，得出了下面的结果.在中间体 22 中，O3 给 出一个次级电子效应（与 C—O1），O2 给出两个（一个与 C—O1，一个与 C— O3）次级电子效应.结果，C—O3 键有一个部分双键特征，而 C—O2 键有两个 部分双键特征；这样，O3R 是一个比 O2R 好的离去基团.因此，这是另一个对 中间体 22 中 O3R 优先离去的有力证据.在中间体 23 中，02 和 03 各有一个次 级电子效应，O3R 和 O2R 基团一定具有相近的离去能力.在中间体 24 中，O3 有一个次级电子效应，O2 有两个.这样，O3R 基团是一个较好的离去基团，它 的离去应该比 O2R 的离去容易.这个因素也有利于解释从中间体 24 生成 Z 式
酯优先于 E 式酯. 在更普遍的基础上，一个具有两种不同烷氧基的半原酸酯中间体如 25，
可以产生两种不同的酯 26 和 27，每种酯都具有或 Z

　　式或 E 式的构象.从理论上讲，中间体 25 可以采取图 2 中所描述的九种 不同的邻位交叉构象，对每种构象受立体电子控制的断裂的预测结果列于表
1.构象体 A（或 F）与中间体 22 的构象相同.类似地，构象体 E（或 G）相应
于 23，构象体 B（或 I）相应于 24.构象体 D 不能断裂；因而预测，它断裂的

能垒一定比其它情况下的高.构象体 A，B 和 C 代表着甲氧负离子对 Z 式酯进 攻而产生的三种可能的构象体.与此类似，构象体 G，H 和 I 是甲氧负离子与
E 酯反应所形成的三种可能的构象体. 对四面体中间体断裂过程中的初级电子效应（n-π*相互作用）和次级电
子效应（n-σ*相互作用）之间的相互关系，我们已经作了详细的解释，在试 图解释那些能够有力地支持立体电子原理在水解反应中具有重要性的实验之 前，我们必须考虑四面体中间体的断裂能垒和构象变化能垒的相互关系.事实 上在某些情况下，四面体中间体断裂之前可能发生构象变化.因为中间体断裂 的能垒随离子状态而变化，而离子状态又是 pH 的函数，所以必须考虑四面体 中间体的各种离子状态.
表 1 图 2 中四面体中间体 25 的九种构象体的断裂预测


酯 26 构象体 酯 27 Z A Z B E Z C Z D E E F Z E G E H E
E I Z



半原酸酯中间体有一个弱酸性的氢（来自于 O—H 基团），并且在氧原子
上，它们还有电子对可以在酸性介质中质子化.根据介质的酸度或碱度，它可 以三种不同的离子形式 T+、TO 和 T-存在.因为半原酸酯的 pKa 大约为 10，所
以，在酸性介质中，它以 T+和 TO 的形式存在；在中性介质中，基本上以 TO 的形式存在；在弱碱性介质中（pH≈8—10），以 TO 和 T-的形式存在；而在 较强的碱性介质中（pH＞11），应该只有 T-一种形式.








　　某一给定中间体构象变化的能垒应该不太受离子状态的影响，但其断裂 的能垒应该受到较大的影响；T+和 T-两种形式的断裂能垒应该较低，而中性 形式 To 的较高.这与 Guthrie 的自由能数值符合，Guthrie 计算了在甲酸甲酯 和乙酸甲酯的酸催化的、无催化的和碱催化的水解过程中，半原酸酯形成和 断裂的自由能.
　　最近，Capon 和他的合作者们已经证实，中性四面体中间体可以在溶液 中存在.因而 To 形式断裂的能垒较分子转动的能垒高得多.他们已经观察 到，在—30℃丙酮和水的混合物中，二甲氧基丙酰氧基甲烷（28）生成了乙
　　
酸和中间体 29，后者很容易通过 NMR 谱检测到.然后观察到中间体 29 的消 失，生成了反应产物.用乙酰氧基-1，3 二氧杂戊烷（30）和它的四甲基衍生
物 31 做了类似的实验.使用化合物 31，有可能得到一个溶液，其中多于 90
％的起始物转变为中间体 33.半原酸酯 33 的检测比 32 容易得多，因为 33 的 分解速度比 32 慢，而且 31 的水解速度比 30 快.McClelland、Kresge 和他们 的同事们已经为环状原酸酯在水解反应中所生成的一些相应的环状半原酸酯 的检测提供了很















好的证据.
　　在酸性介质中，半原酸酯是弱碱，To 形式就应该与 T+形式处于平衡状态 存在，因而，在这种介质中，在半原酸酯分解之前，一定能够经历分子的转 动.同时，到目前为止，还没有能说明分子转动可以与 T+离子形式的中间体 断裂竞争的证据.T+形式的中间体断裂的能垒肯定比 To 形式的低，这是我们 所知道的.在 pH 值高于 11 时，半原酸酯只以 T-离子形式存在；在某些情况 下可以看到，T-断裂的能垒较分子转动的能垒低.
既然已经说明了初级和次级电子效应，还考察了四面体中间体的离子状
态和其分解能垒的关系，以及分子转动可以与断裂竞争的可能性，因而希望 能给出一些实验事实，表明在水解反应中存在着立体电子控制.应该指出的 是，由于四面体中间体的寿命非常短，而且它们的立体化学知识不能直接得 到，所以要找到证明这一理论的实验是不容易的.立体电子理论的巨大优越性 在于它强调四面体中间体的立体化学的重要性，同时它还表明杂原子上的非 键电子对在空间上的取向，对于理解这些物质的化学反应性是至关重要的. 很清楚，证明这一理论的严格的实验证据不能通过单一的一个实验获得.

3.2 酯基中同时发生的羰基—氧交换和水解过程


　　通过使用 18O 标记，证明了在酯的水解过程中，羰基－氧交换和水解是 共存的.氧交换已用作在酯水解中形成四面体中间体的实验证据.Bender 和 Heck 也曾经得到证据表明，进行羰基-氧交换的必要中间体位于酯水解的反 应途径上；因而，两个过程的发生必定经过同一个四面体中间体.
　　已经研究过的大多数底物，都表明同时有氧交换发生，但也有一些例外. 已经假定没有检测到氧交换的那些反应仍然是与一般的机制符合的；这些情
况下不发生氧交换，是因为 K3/K2 之比大于 100.虽然在某些场合下这种解释
是确有依据的，但根据立体电子理论，可以得到一个更完美的解释.

　　把立体电子控制原理应用到酯的碱性水解反应中，就会导致下面的预 测：Z 式酯可以发生羰基－氧交换，而 E 式酯不行.
在立体电子控制下，18O 标记的 Z 酯（34*）（图 3）与氢氧负离子反应，
应该给出四面体中间体 35.四面体中间体 35中的质子转移被认为是一个很快 的过程，在中间体断裂之前就可以发生；因而可以把一个 O—H 键当作一个电 子对来考虑.

　　如果羟基的氢由一个电子对来代替，就很容易看出 35 中有一个对称面. 考察 35 中所有电子对的取向，表明这个中间体可按着三种可能方向分解，生 成起始标记的酯 34*，或者水解反应的产物，或者未标记的酯 34（经适当的 质子转移之后）.因而，发生 Z 式酯的水解总应该伴有与溶剂的羰基-氧交换. 交换的程度决定于 K3 和 K2 的相对数值.这与文献［31—34］中对于 Z 式酯所 描述的实验结果符合.应该指出，Z 式酯发生羰基-氧交换的事实是有根据 的，但不能作为对立体电子理论的证明.
　　　18O 标记的 E 酯（36*）（图 4）与氢氧负离子反应，应该给出四面体中 间体 37，该中间体所具有的电子对取向能按两个方向分解，或者生成起始标 记的酯 36*，或生成水解产物.事实上，即使在适当的质子转移之后，也不可 能使 37 中处于平键的羟基（—*O-==—*OH）离去，因为环氧没有处于合适取 向的电子对.通过 37 到一个新构象体 38 的构象变化，是形成未标记 E 酯的唯 一方式.如果 37→38 构象变化的能垒太高，那么这个过程不能与 37 的分解相 竞争，于是 E 酯的碱性水解就不该伴随有羰基-氧交换发生.
构象变化 37→38 与分解相竞争也确实是可能的，但羰基-氧交换仍然不
发生，这是因为 K3 比 K2 大得多.解释 K3 总是比 K2 大的唯一科学依据是在次级
电子效应的基础上提出来的.事实上，由于 K3 对应于 Z 式羧酸（相当于 Z 酯）
的形成，K2 对应于 E 酯的形成；而正像前面所讨论的那样，由次级电子效应
可以预测，E 酯的形成一定比 Z 酯的形成需要较多的能量.这样，即使在构象 变化允许的情况下，E 酯也不应该发生羰基-氧交换.与这一预测相符合，γ-

丁酸内酯（39）、D-葡萄糖酸内酯（40）和异色满-3-酮（41）在碱性水解过 程中都不发生羰基-氧交换.


　　由于立体电子的控制，预测氢氧负离子对构象刚性的内酯的进攻方向是 可能的.例如，我们可以考虑氢氧负离子对双环内酯 42 的两种可能的进攻方 式（α和β）.在这两种情况下，在相应的原酸中，内酯基的两个氧都必须各
有一电子对与新形成的 C-OH 键处于反式共平面.在此基础上，β进攻导致椅
式 43，而α进攻必定给出不太稳定的船式 44.很清楚，导致 43 和 44 的两个 过渡态之间的能量差一定大于 3kca1/mo1；又因为这两种进攻方式是相互竞 争的，所以，氢氧负离子在 42β面的反应（直键进攻）一定是有利的过程. 这样，立体电子控制不仅解释了内酯水解过程中无羰基－氧交换，而且还预 测了内酯基的哪个面与氢氧负离子反应.从而，可以对反应机制有更精确的认 识.



　　还没有直接的实验证据可以表明，构象刚性的内酯的某一个面比另一个 面较容易受亲核试剂的进攻.然而，通过对内酯的甲基和乙基鎓盐 45 和 46 与烷氧负离子的反应性的研究，已经得到了严格的证据.确实，45 与四氘代 甲醇（D3COD）、乙醇和 2－氯乙醇反应，能分别专一地生成双环原酸酯 47、
48 和 49.与此类似，内酯的乙基鎓盐 46 与甲醇反应，即生成了唯一的双环原 酸酯 50；这又一次表明，烷氧负离子对内酯鎓盐进行专一的β进攻（直键）.


　　再回到内酯，比较一下内酯异构体如 51 和 52 的相对水解速度是有趣的， 它们是由降冰片烷酮经过 Baeyer－Villiger 氧化得到的.受氢氧负离子的进 攻，应该分别得到原酸 53 和 54.原酸 54 的直键 OH 与桥的亚甲基之间有两个
1，3－直键立体相互作用.而在原酸 53 中不存在这种作用，因此 53 的形成比
54 的形成应该需要较少的能量.的确，在用氢氧化钠分解 51 和 52 的混合物 时，发现内酯 51 的水解速度快得多.这种水解速度的差异已被用来分离内酯 异构体的混合物.

3.3 环状原酸酯的水解


在温和的酸性条件下，由原酸酯水解生成酯，是通过形成四面体中间体 半原酸酯进行的，如下面的方程式所示.





　　在环状原酸酯如 55 中（图 5），当两个烷氧基不同时，就有可能形成三 种不同的半原酸酯（56、57 和 58），它们又可生成三种不同的酯：两个羟基
酯 59 和 60 及一个内酯 61.这样，就有可能产生某种特定的半原酸酯，后者 能导致这三种酯产物之一的优先形成.因而，原酸酯温和的酸水解是检验半原 酸酯四面体中间体的形成和断裂过程中的立体电子控制原理的一个有力的方 法.
　　首先考察两个烷氧基相同的环状原酸酯 55.这种原酸酯在理论上，有九 种可能的邻位交叉构象体，如图 6 所示.然后要根据立体电子控制原理分析一 下每一个构象体.
水解反应应该通过能量上最有利的构象体进行，这些构象体在适当的质
子化之后，在初级和次级电子效应的帮助下，能够使一个烷氧基离去.在构象
体 B 和 D 中，两个 R 基团之间有较强的立体相互作用；它们在平衡体系中的 数量很小，按照类似的理由，也可以把构象体 G、H 和 I 排除掉；因为直键烷 氧基的 R 基团与环的两个亚甲基（C3 和 C5）有较强的立体相互作用.剩下的
四个构象体 A、C、E 和 F 没有强的立体相互作用，它们的断裂可以首先通过 考虑初级立体电子效应（即每个氧上都有一电子对与离去基团处于反式共平
面）来分析.
　　根据初级立体电子效应，构象体 A 和 E 可以通过直键烷氧基的离去而分 解.构象体 F 可以通过环的 C-O 键断裂而分解，但构象体 C 不能发生分解（无 初级电子效应）.因而构象体 C-定是不活泼的，通过对三环原酸酯 62 反应性 的研究，在实验上证实了这一预测，X 射线分析表明，62 是构象体 C 的一种 完美的刚性模型.事实上，在通常用来水解其它环状原酸酯的弱酸性条件下， 化合物 62 是十分稳定的.这样，构象体 C 是一个很不活泼的构象体，它必须 被排除掉.

现在，我们再通过考虑次级电子效应，来分析剩下的三个构象体 A、E
和 F 的反应性.在构象体 A 的直键 OR 基团的断裂过程中，环氧和平键氧都有 一电子对与离去基团处于反式共平面（给出一个初级电子效应：n-σ*→n- π*）.平键氧还有一电子对与环上的 C—O 键处于反式共平面，因而，有一个 次级电子效应（n-σ*）来帮助这一断裂，生成 EZ 式的内酯盐离子 63.与此 相比较，构象体 E 只在初级立体电子效应（n-σ*→n-π*）的帮助下，使直 键烷氧基离去，给出 EE 式的内酯盐离子 64.构象体 F 可以在初级立体电子效 应和一个次级电子效应的帮助下，经历环上 C—O 键的断裂，产生 EZ 式二烷 氧基碳正离子 65.这样，根据次级电子效应，A 和 F 的断裂比构象体 E 的断裂 有利.最后，构象体 F 的断裂和构象体 A 的断裂相比，前者一定是一个能量较 高的过程，因为在反应 A→63 中，有两个分子（63 和醇）形成，环也没有打

开，而在反应 F→65 中，环发生断裂，只生成了一个分子.这样，在后一个过 程中，其内逆转（65→F）可能是重要的.根据以上的分析预测，一个环状原 酸酯只应该通过构象体 A 发生水解.


　　下一步的任务是对内酯鎓离子 63 的水合及所产生的半原酸酯的断裂进 行分析.水对内酯鎓离子的进攻由于受立体电子控制，一定发生在β面上，产 生四面体构象体 66（图 7）.正像前面对内酯所进行的讨论，水对 63 的α面 进攻将产生具有船式构象的中间体，因而不用考虑这一过程.
　　在温和的酸性条件下，四面体中间体以 To 和 T+形式存在,在其分解之前 可以发生构象变化.这样在四氢吡喃环不易发生椅式转换的体系中，63 首先 水合生成 66；然后 66 产生一个混合物，其中旋转异构体 66、67 和 68 处于 平衡.在四氢吡喃环容易发生椅式转换的情况下，应该存在一个含有六种可能 构象体 66—71 的平衡混合物.71 的相对数量可以忽略，因为这个构象体的 R 基团与环之间存在着强的立体相互作用.还应该指出，由于质子交换是一个快 速过程，在这六种构象体中，OH 上氢的准确取向可不予以考虑.


　　通过考虑初级和次级电子效应，对这六种构象体断裂的预测结果如下. 构象体 67 不能发生分解（没有初级立体电子效应）；因而它的反应性不活泼， 必须把它排除掉.构象体 66 可以产生一个具有 Z 式构象的羟基酯，而构象体
68 应该可以产生一个具有 E 式构象的羟基酯.有趣的是，66—68 在初级立体
电子控制下不能形成内酯.这样在四氢吡喃环具有刚性构象的情况下，水解反 应一定优先通过构象体 66 发生，只产生具有 Z 式构象的羟基酯产物.
中间体 69 可以产生一个 Z 酯（羟基酯），或者产生一个 E 酯（内酯）.
中间体 70 只能产生一个 E 酯（内酯），而中间体 71 可以产生两个 E 酯，即 具有 E 构象的羟基酯和内酯.这样，初级立体电子效应允许中间体 69—71 的 断裂，或者产生羟基酯，或者产生内酯.然而，69 断裂生成 Z 式羟基酯是有 利的，它多出一个次级电子效应.在此基础上可以预测，使用构象易变的环状 原酸酯，应该只观察到羟基酯这种水解产物.但另一方面，也应该指出，由于 开环的可逆性，羟基酯的形成与内酯和醇的形成相比并不有利.如果这个因素 和一个次级电子效应具有同样的重要性，内酯的形成就可以与羟基酯的形成 相竞争.根据上面的分析，使用构象易变的环状原酸酯，应该得到羟基酯和内 酯的混合物.
已报道的第一个结果表明，五个环状原酸酯 72—76（R=C2H5）在温和的
酸性条件下进行水解，给出相应的羟基酯是反应的唯一产物.后来，Capon 和 Grieve 发现，原酸酯 73（R=CH3 或 C2H5）水解生成羟基酯（70％）和内酯（30
％）的混合物.接着又重复了原酸酯 72—76 的水解实验.证实原酸酯 73 确实 生成了羟基酯和内酯的混合物，比例大约为 7∶3.使用原酸酯 72 得到了类似 的结果，但其它三个原酸酯 74—76 仅给出羟基酯，这也证实了以前所报道的.


　　化合物 74 和 75 不易发生椅式的转换，因为 74 和 75 的甲基和异丙基将 变成直立键，并与直键烷氧基产生强的 1，3-二直键相互作用.在相应的半原 酸酯中间体中，一种类似的情况也将出现；因而，化合物 74 和 75 可以按照 相当于构象刚性的双环原酸酯 76 来考虑.因此，使用化合物 74、75 和 76 所 得到的结果证实了上面的结论，即构象刚性的原酸酯应该只生成羟基酯产物.
　　
　　从化合物 72 和 73 得到的结果表明，在构象易变的原酸酯的水解中，羟 基酯仍然是主要产物，但也形成一定量的内酯.这样就可以得到结论：每当四 面体中间体以构象体 66—71 的混合物存在时，E 酯的形成（来自 69、70 或
71）就能够在某些程度上与 Z 酯的形成（来自 66 或 69）相竞争（由于熵因 素）.
　　双环原酸酯 71－80 带有不同的两个烷氧基因，通过对它们酸性水解的研 究，得到了有关这一过程的更为精确的信息.每个原酸酯都通过直键烷氧基的 离去，产生单独的一个羟基酸酯.这样，71、78 和 79 生成同一个羟基酸甲酯
81，而原酸酯 80 给出羟基酸乙酯 82.我们已经描述过它的逆过程，即在碱性 条件下，烷氧负离子对相应双环内酯鎓盐的加成.它们表现出相同的专一性.


　　这些结果说明，构象体 F 肯定没有参与水解反应的过程.例如，如果用立 体电子原理对构象体 F，即原酸酯 78 的构象体 83 进行考察，它一定产生两 个羟基酸酯 81 和 82 的混合物.事实上，构象体 83 必定首先产生开链的二烷 氧基碳正离子 84，84 经水合之后即给出非环的四面体中间体 85 和 86.由于
在 85 和 86 中允许分子内的转动，然后给出一系列不同的构象体，这些构象 体应该碎裂给出羟基酯 81 和 82 的混合物.
在研究顺式和反式双环原酸酯 87 和 88 的温和酸水解的过程中，观察到
一个有趣的实验结果.在动力学控制的条件下，顺式原酸酯 87 生成了二羟基 酸甲酯 89，而在同样的实验条件下，反式原酸酯 88 却直接产生了羟基-内酯
90.这些结果可根据立体电子控制原理来解释.
　　顺式双环原酸酯 87 可以两种不同的构象 91 和 92 存在.构象 92 对应于不 活泼的三环原酸酯 62 的构象，即构象体 C，因而它可以排除掉.在立体电子 控制下，构象体 91 可以发生直立 C—O 键的断裂，生成内酯鎓离子 93，93 经水合之后给出半原酸酯 94.在 94 中，椅式的转换是不利的，这是因为转换 将使羟基烷基侧链采取直键的取向，因而可以预测，94 将趋于生成二羟基酸 甲酯 89.
反式双环原酸酯 88 一定以构象 95 存在，初级立体电子效应只允许甲氧
基的离去，产生双环内酯鎓离子 96，又经水合（→97）和断裂之后，即只给 出单一的羟基－内酯 90.97→90 的过程不能在立体电子控制下发生，因而它 的能垒一定比在其它情况下的高.Kaloustian 和 Khouri 已经证明，双环盐 96 和甲醇钠反应，专一地生成正式原酸酯 95.


　　King 和 Allbutt 已经描述了反式十氢合萘衍生的二氧五环碳正离子 98 的立体选择性水解.在温和的酸性条件下，98 水解生成几乎全部是直键酯产
物 99，只伴随有微量（＜0.5％）的平键酯 100.使用温和的碱性条件，得到 了类似的结果.通过平衡研究，作者进一步确定，平键酯 100 是最稳定的异构 体，这说明直键异构体 99 的形成是受动力学而不是热力学控制的.使用由甾 族化合物衍生的其它两个二氧五环碳正离子，获得了基本一致的结果.
这些作者也进行了原酸酯 101 的水解反应.当 R=CH3、C2H5 或 C6H5 时，几
乎专一地形成了直键酯 99，而不形成平键酯 100.当 R=H 时，在动力学控制的 条件下，他们得到了 60％的直键酯和 40％的平键酯的混合物.原酸酯 101
（R=CH3、C2H5 或 C6H5）产生和二氧五环碳正离子盐 98 相同的结果，这并不
奇怪，因为 98 被认为是 101 水解过程中的一个中间体.其他研究者也观察到

形成直键酯大于形成平键酯的倾向.
　　King 和 Allbutt 已经对他们的结果进行了解释，或者是由于在相应的半 原酸酯中，平键氧的优先被质子化的原因，或者是由于立体因素和立体电子 因素的结合的原因.这两种解释很可能都是合理的，因为平键氧的质子化比较 容易进行是立体电子效应的直接结果（它使平键氧原子具有较强的碱性）. 应该进一步指出，是这些研究者最先报道立体电子效应可能在水解反应中起 作用的.然而他们对立体电子控制原理的普遍性和重要性并没有充分的认识. 根据现有的理论，这些反应可用下面的方式来解释.由于二氧五环碳正离 子基本上呈平面结构，所以碳正离子 98 的椅式 B 环一定是被扭曲而趋向于半 椅式的.在立体电子控制下，98 的水合一定从α面发生，给出半椅式的半原 酸酯 102（图 8），由于进入的水分子与 B 环之间的空间阻碍，必定抑制了半 原酸酯 103 的形成.半原酸酯 102 一旦形成，它就可以来取构象 104 或 105， 由此即解除了由 B 环的半椅式引起的张力.构象体104 和 105可以在初级电子
效应的帮助下分解，分别生成直键酯 99 和平键酯 100.
　　105 中的 R 基团与 B 环的一个亚甲基处于 1，3-二直键的排列（见：箭头）. 这样，当 R 是一个大基团时，构象体 104 将比 105 占优势，直键酯将优先形 成；但当 R 是氢原子时，104 和 105 则以一个平衡混合物存在，并形成直键
酯 99 和平键酯 100 的混合物.这基本上是 King 和 Allbutt 所持的立体和立体
电子的论据.优先形成直键酯的另外一个原因，是 104 断裂生成的直键酯具有
Z 构象 106，而 105 的断裂将形成一个平键酯 107，它具有不太稳定的 E 构象.

3.4 四氢吡喃基醚的臭氧分解


　　关于缩醛基的构象和它对臭氧的反应性之间的关系，前面已作了详细的 描述.已经证明，臭氧插入缩醛基的 C—H 键，形成相应的氢三氧化物四面体 中间体，是受立体电子控制的.本节将论述这一反应的下一步，即氢三氧化物 四面体中间体分解生成酯产物的变化.我们将列出一些实验结果，来证明这一 步也是受立体电子效应控制的.因而，这些结果可用作酯形成过程中的立体电 子控制原理的证据.
　　在研究缩醛臭氧分解的过程中，观察到臭氧与简单的四氢吡喃基醚以及 构象刚性的β-糖甙反应，总是专一地生成相应的羟基酸酯，在动力学控制的 条件下，从未观察到内酯的形成.例如，2-烷氧基四氢吡喃 108 在乙酰化条件
下（O3 在 Ac2O-AcON2 中）的臭氧分解，生成单一的 5-O-乙酰基戊酸甲酯 109.
类似地，2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃糖甲基甙 110 氧化生成相应的
五-O-乙酰基糖酸甲酯 111.用四氢吡喃基醚得到了类似的结果.2-甲氧基四 氢呋喃（112）进行臭氧分解，只给出了 4-O-乙酰基丁酸甲酯（113），没有 检测到相应的γ-丁酸内酯.同样，2，3，5-三-O-乙酰基α和β-D-核糖呋喃 甲基甙（114 和 115）都被转变成 2，3，4，5-四-O-乙酰基-D-核糖酸甲酯（116）.
这些结果说明，由环状缩醛如 117 生成的氢三氧化物中间体 118 以一种
十分特定的方式断裂，倾向于产生羟基酸酯 119，而不生成内酯 120.


　　这些结果和从环状原酸酯的温和酸水解得到的结果非常相似.所不同的 是，在臭氧分解反应中，形成的四面体中间体带有一个氢三氧基团，而不是 羟基.碎裂也必须在氢三氧化物中间体的 T°中性形式下发生，很可能羟基与 环氧形成了氢键，以帮助它的离去，从而形成分子氧和羟基酸酯（119）.除 了这些差别之外，氢三氧化物中间体的碎裂和半原酸酯的碎裂基本上保持一 致，因而一定受相同的电子因素的控制.
结果，使用一个具有平键烷氧基的构象刚性的四氢吡喃基醚（如β-糖
甙），或者用一个构象易变的化合物，臭氧的反应一定以构象体 121 或者构 象体 122 进行（图 9）.当四氢吡喃环具有刚性结构时，生成的氢三氧化物是
124、125 和 126，而当四氢吡喃环容易发生椅式转换时，得到的是六种构象
体 124—129 的平衡混合物.在酯基的形成过程中，氢三氧化物中间体的 HO2
—O 健将发生断裂，因而这个键相当于一个电子对.在此，不必考虑它在空间 上的准确取向.


　　我们已经讨论过半原酸酯的六种构象的优势断裂，这些构象相应于氢三 氧化物巾间体 124—129.在这里没有必要重复这一讨论，但要提一下，根据 这一分析，只有构象体 124 和 127 能在初级和次级立体电子控制下发生断裂， 产生具有 Z 构象的羟基酸酯.这样，当四氢吡喃环的构象固定时，断裂一定通 过中间体 124 发生，若环的构象易变，断裂将通过 124 或 127 发生.如果羟基 必须与离去基团形成氢键，那么 124 碎裂的真正中间体应当相应于 130，而
127 碎裂的中间体则相应于 131 或 132.


　　反-十氢合萘二醇苯亚甲基化合物 133 的臭氧化已经研究过.在动力学控 制的条件下，它产生直键的苯甲酸酯 134，优先于较稳定的平键苯甲酸酯 135.
　　
用类似的 2β，3β-胆甾烷二醇的衍生物得到了相似的结果.这些结果基本上 与King和Allbutt在二氧五环原酸酯和二氧五环碳正离子盐水解的研究中所 得到的结果一致，因而可以用相同的方式来解释.这些结果进一步证实，缩醛 用臭氧氧化产生一个中间体，它和在原酸酯水解过程中形成的半原酸酯四面 体中间体具有相似的行为.


　　四氢吡喃基醇的臭氧分解也曾研究过，反应平稳地进行，以基本上定量 的产率给出羟基酸.这个化合物 136 一定给出中间体 137，然后又转变为 137
和 138 的混合物，它们碎裂产生羟基酸 139（一个 Z 羧酸），而不是δ-戊酸
内酯.这个结果进一步说明，在四面体中间体是从内酯衍生来的情况下，K3
一定大于 K2，这是在研究内酯水解中羰基-氧交换时得出的一个结论.
　　立体电子控制理论的发展起源于对缩醛基团臭氧分解的研究，在这里指 出这一点是适宜的.首先，证明了电子对相对于 C—H 键的取向和缩醛基对臭 氧的反应之间，存在着一个直接的联系.第二，假设了这一反应经过氢三氧化 物四面体中间体进行.第三，这样一个中间体到羟基酸酯的专一性分解留待于 解释.这导致如下假设：在臭氧与缩醛基 C—H 键的反应中起关键作用的电子 对取向，在这些中间体的断裂中也可能起着同样的作用.最后，正像所认识到 的那样，氢三氧化物中间体 118 相当于通常在酯水解中观察到的四面体中间 体——半原酸酯，随后，立体电子控制原理在水解反应中的重要性即被充分 地认识了.
　　
3.5 乙烯基原酸酯的断裂

最近报道了高锰酸钾使直键和平键乙烯基双环原酸酯 140 和 141（图
10）断裂的研究.高锰酸钾与乙烯基原酸酯的双键反应，首先产生 142，然后 产生四面体中间体 143.据此，140 一定产生一个带有直键 OH 基的四面体中间
体 144；而 141 一定给出带有平键 OH 基的 145.因此四面体中间体的构型只决 定于产生它的乙烯基原酸酯的构型.



　　在前面的研究中，即在酯水解的过程中同时发生的羰基氧交换、原酸酯 的酸水解和缩醛的臭氧氧化，四面体中间体的构型是通过立体电子控制原理 的应用确定的.在这些实验中，由于四面体中间体的立体化学以及它的分解都 用立体电子控制理论来预测，所以可能还存在着一些不明确的地方.因而对于 这种情况，乙烯基原酸酯的氧化断裂可以被认为是一个较有力的实验技术， 因为半原酸酯的构型是不依赖于立体电子理论确定的.它还有一个优点，即可 以在分立的实验中，分别观察带有直键或平键羟基的四面体中间体的行为. 直键和平键乙烯基原酸酯 140 和 141 的高锰酸钾氧化，是在混有乙腈的 缓冲溶液中（pH=10）进行的.而后反应混合物用乙酸酐和吡啶进行酯化.两种 乙烯基原酸酯都给出相同的结果：大于 95％的乙酰氧基酯 146 和小于 5％的
双环内酯 147.
这些结果仍然可以根据立体电子理论来解释.化合物 140—定给出构象
体 148、149 和 150 的混合物.在前面我们已经讨论过，这些构象体都不能在 初级电子控制下分解给出内酯，只有构象体 148 可以产生具有 Z 构象的羟基 酸酯.这样，从 140 形成的羟基酸酯一定经过 148 的断裂，平键乙烯基原酸酯
141 一定产生构象体 151 和 152 的混合物.在前面也已讨论过，立体电子效应
预测，构象体 151 可以产生一个 Z 酯（羟基酯）或一个 E 酯（内酯），而构 象体 152 只能给出一个内酯产物.由于羟基酸酯是反应的产物.这个结果再次 证明了次级电子效应的重要性，这个效应预测 Z 酯将比 E 酯优先形成.于是，
从 141 形成羟基酸酯一定经过 151 的断裂.

3.6 含有一个硫原子的四面体中间体的断裂


Kaloustian 和 Khouri 研究了半原酸巯基酯四面体中间体的断裂，这个 中间体是在非质子溶剂中由二烷氧基正碳离子与巯基负离子反应产生的.得 到的结果表明，半原酸巯基酯中间体的断裂是受立体电子控制的.





　　这些作者首先观察到，环状的二烷氧基正碳离子 153 和 154（R=CH3 或 C6H5）以及非环的二烷氧基正碳离子 155（R=CH3 或 C2H5）与硫氢化钠（NaHS） 反应，分别产生一硫代酯 159 和 160 及硫羰苯甲酸酯 161.这些结果表明：在 这些反应中，半原酸巯基酯 156、157 和 158 一定作为中间体而形成.盐 153
和 154（R=H）以类似的方式反应（NMR 和 TLC 分析），但产物（159 和 160， R=H）的分离受到其高反应性的限制.
　　其次，这些作者还观察到，双环 1，3-二氧五环正碳离子盐 162 与硫氢 化钠反应，给出两个异构的羟基硫羰乙酸酯 164 和 165 的混合物，比例为
1.5∶1.
另一方面，双环内酯鎓盐 166（R=H 或 CH3）与硫氢化钠反应，专一地产
生了羟基硫羰酸酯 168；另一个可能的产物硫羰酸内酯 169 没有产生.依据立 体电子控制原理，盐 162 与硫氢化钠反应，一定给出直立的半原酸巯基酯163. 从离子 162 与甲硫醇锂（CH3SLi）的反应专一地形成原酸甲硫酯 163（当 SH=SCH3），证实了 163 的构型.中间体 163 可以在立体电子控制下分解，产 生两个羟基硫羰酸酯 164 和 165.离子 166 与硫氢化钠反应，一定产生中间体
167，它只能分解产生羟基硫羰酸酯 168，因为 167 断裂给出的硫羰酸内酯 169 不能在立体电子控制下发生.Kalou-stian 和 Khouri 基于立体电子控制原理 的这一解释，与他们的实验结果完全相符合.
这些作者也研究了双环盐 170 与硫氢化钠的反应.使他们惊奇的是，他们
分离出半原酸巯基酯 171 和 172 的混合物优先于羟基硫羰酸内酯 173.他们进 一步证明，171 和 172 迅速地相互转化.尽管有立体电子的支持，172 仍然缓 慢地产生羟基硫羰酸内酯 173，这可以在动力学和/或热力学基础上加以解 释.Kalou-stian 和 Khouri 倾向于动力学的解释，因为其它羟基硫羰酸酯不 能以四面体形式存在.我们欣赏热力学的解释.化合物 173 具有一个硫羰酸内 酯，而不是一个硫羰酸酯功能团.可能像内酯和酯的情况那样，硫羰酸内酯比 硫羰酸酯活泼；据此，平衡将有利于 171 和 172 而不是 173.除非 171 中的一 个环发生明显的扭曲，否则在立体电子控制下，171172 相互转化不能发 生.因而 171172 相互转化一定具有相当高的能垒.

Kaloustian 和 Khouri 也已观察到，半原酸巯基酯 156和 157 的钠盐174
（n=2 和 3）是稳定的四面体中间体.这些不溶的盐是通过二烷氧基正碳离子
153 和 154 与硫化钠（Na2S）的反应制得的.通过下列化学转化充分表现了这
些稳定的不溶的四面体中间体的特征.174 与碘甲烷或三甲基氧鎓的四氟硼 酸盐反应，给出环状的硫代原酸甲酯 175（n=2 和 3），这个化合物也可以从 甲硫醇锂（CH3SLi）与环状的二烷氧基正碳离子 153 和 154 的反应产生.用水

处理半原酸巯基酯负离子 174（n=2 和 3），给出羟基硫羰酸酯 176（n=2 和 3）. 最后，在乙腈中用氢化钠处理羟基硫羰酸酯 176（n=2 和 3），则又产生出四 面体盐 174（n=2 和 3）.这些结果清楚地表明，含硫的四面体中间体钠盐 174 比相应的硫羰酸酯醇钠（176，OH=O-Na+）稳定.
　　最后，内酯鎓盐离子 177—181 与硫氢化钠在 O℃乙腈中的反应也已研究 过.每种离子分别给出相应的硫羰酸内酯 182—186 和羟基硫羰酸酯187—191 的混合物.除了 191 之外，羟基硫羰酸酯 187—190 在温和的酸催化下都发生 某种程度的内酯化，形成的内酯随后又迅速地发生分解.这些结果暗示，187
—189 是直接来源于相应的四面体中间体分解的初生产物.它们进一步指 出，硫羰酸内酯的形成可与羟基硫羰酸酯的形成相竞争.然而关于温度对盐
180 硫氢解的影响的研究揭示：在—78℃，断裂产物 185 和 190 按比例 0∶100 形成；而在—42℃，此比例为 20∶80；在 O℃，此比例为 47∶53.于是在低 温下，从 180 衍生出的半原酸巯基酯的分解是通过环内 C—O 键的优势断裂发 生.因此正如在构象刚性的半原酸巯基酯 167 的情形那样，这一断裂将在立体 电子控制下发生.

第四章 酰胺基与相关的基团

4.1 立体电子效应和酰胺基


　　本章论述在酰胺基的水解或形成过程中控制四面体中间体断裂的立体电 子效应.这里将首先考察在酰胺基中的这些电子效应.
　　在酰胺中，N 的电子对与羰基是 n-π共轭的，这一电子离域化作用通常 用共振结构式 1、2 和 3 来表示.因此酰胺基团基本上是平面的，并假定基团 中的三个原子（C、N 和 O）都是 sp2 杂化的.酰胺基可用结构 4 表示为三维的 结构形式.电子的分布也可以看作是两个 n 电子对离域化的结果，一电子对来 自于氧原子，另一对来自于氮原子.（参见 1 对 2 和 3 对 2）.据此，在这里 把它归为酰胺基的初级电子离域化作用.


　　另外，酰胺基中羰基的氧原子有一电子对与极性的 C—N 键处于反式共平 面的取向，因而，存在着由氧电子对轨道和 C—Nσ键的反键轨道（σ*）重 叠引起的电子对离域化作用，如二维结构 5 和三维结构 6 所示.这一附加的
n-σ*离域化作用在此被归为次级电子离域化作用.这样，酰胺类似于 E 酯， 因为它们都有初级电子效应和一个次级电子效应.与 z 酯对比，后者除了初级 电子效应之外，有两个次级电子效应.
像酯的情形那样，从酰胺形成四面体中间体，必须在立体电子控制下发
生.在这些情况下，亲核试剂 Y-必须沿着几乎垂直于（即成一个大约 109°的 角）酰胺共轭体系平面的方向趋近底物，给出一四面体中间体，后者在氧原 子和氮原子上各有一电子对与新形成的 C—Y 键处于反式共平面取向.注意，
在 7 中，R′—N 键保持与 C－R 键处于反式共平面，并且 N 原子上的 R″基团
在 4 中与 R 基处于顺式，而在 7 中变成邻位交叉式.因此，4→7 的转化遵循 最小移动原理.


　　微观可逆性原理预测，其逆过程必须遵从同样的历程，这一途径确实是 立体电子允许的：7 中的氧原子有两个次级电子效应（n-σ*）（氧原子的一 个电子对与 C—N 键处于反式共平面，而另一电子对与 C—Y 键处于反式共平 面），氮原子有一个次级电子效应（氮的电子对与 C—Y 键处于反式共平面）. 这样在 7 中有三个次级电子效应（n-σ*），通过 Y-的离去形成 4，其中的两 个（由于这两个电子对与 C—Y 键处于反式共平面）转变成产物 4 中的初级电 子效应（n-π*）.在产物中，第三个次级电子效应保持为一个 n-σ*相互作用. 因而，Y-的离去可以在初级电子效应和一个次级电子效应的帮助下发生.
　　在 Y 是一个烷氧基的情形中，既有形成酯基又有形成酰胺基的可能性， 每一产物的比例将取决于四面体中间体的构象.对于这样一个半原酰胺四面 体中间体，其九种不同的邻位交叉构象体示于图 1，而其立体电子控制的断 裂列于表 1.

表 1 对半原酰胺九种构象体断裂的预测

酰胺 构象体 酯 ″ A ″ B E ″ C A
D
E E
F Z
G H E
I Z



对构象体 A、B 和 C 中断裂的详细考察如下.有趣的是，在立体电子控制
下，只有这三种构象体是从烷氧离子对三级酰胺的反应中直接产生的.构象体
A 的断裂只能导致三级酰胺，因为胺基的离去不能在初级电子效应（O—R 键
与 C—N 键处于反式共平面）的帮助下发生；构象体 B 可以给出三级酰胺或 E 酯；而构象体 C 可以产生三级酰胺或 Z 酯.
除了初级电子效应外，在构象体 B 中，胺基和 OR 基团的离去均在一个次
级电子效应的帮助下发生；而在构象体 C 中，胺基的断裂在两个次级电子效 应帮助下发生，OR 基的断裂受到一个次级电子效应的帮助；因而在构象体 B 中，两种断裂在电子上是同样有利的，但由于 OR 基团是一个较好的离去基 团，所以，三级酰胺的形成应该较为有利.在构象体 C 中，胺基的离去由于一 个多出的次级电子效应而在电子上有利.在此基础上，胺基的离去与 OR 基团 相比应该来得容易.
次级电子效应也能影响离去基团的离去能力.OR 氧在构象体 B 中有一个
次级电子效应，在构象体 C 中有两个，而胺基在两个构象体中都只有一个. 于是 OR 氧在构象体 B 中有一个双键特征，在构象体 C 中有两个双键特征.这 样，OR 基团在构象体 C 中比在构象体 B 中是一较差的离去基团.与构象体 B 中胺基的离去相比，这一因素又有利于构象体 C 中胺基的离去.因而在构象体
C 中，次级电子效应能使 OR 基团成为一个较差的离去基团，同时这一效应在
电子上有利于胺基的离去.在此基础上，有可能理解为什么一个差的离去基团
（R2N—）可以优先于一个好的离去基团而离去.
　　半原酰胺四面体中间体的离子状态也必须给予考虑.在酸性介质中，中间 体将以质子化的形式 T+存在；在略偏碱性的介质（接近 T°的 pKa，pH 约为
10）中，它将作为 T°和 T±的混合物存在；在碱性介质中（pH＞11），则作
为 T-存在.

　　T±的断裂能垒比 T°的低得多.在 T±中，铵基是一个好的离去基团，同 时带负电荷的氧原子可促使它容易离去.由于质子转移是一个快速的过程，T
°T±相互转化是如此之快，以致无需考虑中性形式 T°的断裂，因为它不

会发生这种断裂.
　　可以预期，T+和 T±离子形式将总是使胺基离去，因为质子化的氮原子没 有可用来排斥甲氧基的电子对，铵基是比烷氧基好得多的离去基团.在 T- 离 子形式中，烷氧基的离去可以与胺基的离去相竞争，其中 C—N 键的断裂只在
N 的电子对与溶剂形成氢键时才能发生（见 8）.在这样的情况下，胺基可作
为一个二级胺离去，避免了高能量胺基负离子 的离去.








从一个到另一个四面体中间体的立体化学变化的相对能垒和立体电子控
制下断裂的相对能垒，在分析实验结果时，也必须给予考虑.将要列举的证据 证明，在某些情况下（特别是当四面体中间体以 T-离子形式存在时），中间 体的构象变化不能与其断裂相竞争.
Lehn和Wipff报道了氨基二羟基甲烷[CH（OH）2 N??H 2 ]从头算起的量子
化学研究，这一研究表明存在着显著的立体电子效应.他们发现，当有两个电 子对与 C-Y 极性键处于反式共平面时，C-Y 键即变长变弱.另外，当 Y 原子没 有电子对与一极性键处于反式共平面时，C-Y 键的伸长更显著.例如，在 9 中
C-N 键是短而强的，而在 10 中则是长而弱的.9 中的 C-O2 键也是长而弱的.

在另一个理论研究中，他们比较了半原酰胺的中性形式 To 和离子形式 T+
和 T-.质子化导致了 C—N 键显著的和具有选择性的增长和减弱，同时 C-O 键 略微变短并增强.C-N 键长的变化表明了很强的对立体电子的构象依赖性；当
C-N 键与两个电子对处于反式共平面的形式时，有一个非常长且弱的 C-N
键.C-O 键的性质也是受构象制约的.他们得出结论：与 To 中性形式比较，T+ 离子形式应该导致优势的 C-N 键断裂，这一断裂具有高的反应性和高的构象 选择性.另外，羟基的去质子化即增长并减弱 C-N 键.处于 T-离子形式，C-N 键和 C-OH 键的断裂都比中性的 To 形式容易.
在对 N，N-二甲基-8-羟基萘-1-甲酰胺 11 和相应的甲氧基衍生物 12 进
行的晶体结构分析中，Dunitz 和他的同事们观察到了一个非常有趣的情况. 酰胺基垂直于芳环并且向外倾斜，而 C-OR 键是向内倾斜的，即朝向羰基酰胺 弯曲（见 13）.羰基与萘之间的键是按这样一种方式弯曲的，以使亲核的氧 能较好地对准酰胺的羰基.同时存在一个小的但有意义的羰基碳原子以及酰 胺氮原子的角锥化，但它们的方向相反；羰基碳原子最靠近亲核的氧原子， 而氮原子远离亲核的氧原子，如 14 所示.这一结果与水解反应中的立体电子 控制原理完全一致.


　　支持立体电子效应在半原酰胺四面体中间体的断裂中起作用的进一步的 实验证据，已通过对酰胺碱性水解过程中羰基氧交换的研究和对亚胺盐水解 的研究获得.下面就描述这些实验结果.
　　
4.2 伴随酰胺水解中的羰基氧交换

一级酰胺碱性水解过程中的羰基氧交换已被观察到.通过使用 18O 标记
（O*=18O）观察到的这一交换，是经过一个四面体的半原酰胺中间体而发生 的.所观察到的广泛的羰基氧交换可通过这样的事实来解释，即 K2 大于 K3，
因为羟基是比胺基好得多的离去基团.

　　我们将看到，这一技术可用来证明立体电子控制原理在从酰胺衍生出的 四面体中间体中的重要性，并对一级、二级和三级酰胺以及 N-氢和 N-烷基内 酰胺进行考察.
立体电子控制的氢氧负离子和 18O 标记的一级酰胺 15*（R′=H）（图 2）
的反应，应该专一地形成四面体构象体 16（R′=H）. 通常认为，在两个氧上的质子转移可以在中间体 16（R′=H）断裂之前
发生.对于氮上的质子转移也作同样的设想.因此，16（R′=H）→17（R′=H）
的转化是可行的.氮原子和溶剂之间的质子转移可通过下列过程发生.中间体
16（R′=H）具有合适的电子对取向（初级电子效应），而且能够给出起始酰
胺 15*（R′=H）和其水解产物，或者通过 17（R′=H）给出未标记酰胺 15（R
′=H）.因为 K2 大于 K3（羟基是比胺基好的离去基团），所以一级酰胺的主
要表现应该是交换，这一预测得到了实验的支持. 使用二级酰胺可以得出类似的结论.在二级酰胺的最稳定构象中，像在
15*中那样，氮原子上的烷基与羰基氧原子处于顺式.与氢氧负离子的反应应
该生成 16，16 也可以转化成 17.这样，二级酰胺在碱性水解过程中，应该与 溶剂进行羰基氧交换，这也与实验结果相符.
在一级和二级酰胺中存在着羰基氧交换这一事实，是与立体电子控制原
理相符合的.但是，这一事实不能构成这一原理的证据，因为不用这一原理也 能够解释这些实验结果.
　　立体电子控制的氢氧负离子与 18O 标记的三级酰胺（18*）（图 3）的反 应，应该给出中间体 19，它只能通过两种途径碎裂，或者生成起始标记的酰
胺 18*，或者生成水解产物；在初级电子效应帮助下，19 的直接断裂不能给 出未标记的酰胺 18.在立体电子控制下，为了形成未标记的酰胺 18，中间体
19 必须首先转化成另一种构象体如 20.因而，三级酰胺中的氧交换取决于， 中间体 19 给出中间体 20 或通过直接碎裂给出水解产物这两个方向的相对难 易程度.这样，一级、二级和三级酰胺之间的主要区别在于：前两者在其相应 的四面体中间体中，无需求助于氮原子上的构象变化，就能进行 18O 交换； 而在三级酰胺的情形中，18O 交换只有当氮原子上的构象可以变化时才能发
生.

　　通过围绕 C-N 键旋转 120°，或者通过 N 原子反转后再旋转 60°，均可 实现 19 到 20 的转化.同时，两个氧原子上相应的质子转移也必须发生.因为 只有在速率上能够与碎裂过程竞争，构象变化才能发生，所以构象变化的能 垒必须低于或者与碎裂过程的能垒相差不多.于是三级酰胺的碱性水解可以 存在也可以不存在氧交换，这取决于构象变化和碎裂过程的相对能垒.
　　Bunton、Nayak 和 O′connor 已经对一级、二级和三级酰胺水解过程中 的羰基氧交换进行了研究.他们观察到，除 N，N-二甲基苯甲酰胺外，苯甲酰 胺和 N-甲基苯甲酰胺的碱性水解都伴随有水和酰胺之间的广泛氧交换.这
样，由 N，N-二甲基苯甲酰胺衍生出的四面体中间体（19，R′=CH3、R=6H5）
进行碎裂比它们进行构象变化来得容易，在 N，N-二甲基苯甲酰胺中不存在 羰基氧交换，这一事实为立体电子控制原理提供了有力的支持，因为只有考 虑了这个原理，才能解释这一结果.
甲酰胺（21）、乙酰胺（22）和丙酰胺（23）标记的 N-甲基-N-苄基衍 生物，在氢氧化钾（1.5mol/L）水溶液中，于 27℃进行的羰基氧交换和水解 的速率已有过报道.






　　已经发现，甲酰胺中存在着显著的羰基氧交换，乙酰胺中很少，而丙酰 胺中显然没有.因此随着 R 基团体积的增大（R=H、CH3、C2H5），对羰基氧交 换越是不利.这一观察结果容易得到解释.在中间体 19 中，内旋转和氨基反转 的能垒，当 R 小时应该较低，而 R 大时则较高.同时 19 的分解能垒，当 R 小 时应该较高，而 R 大时则较低.当 R 为一大基团时，由于可以降低空间的压力 而有利于中间体的分解.与这种降低空间压力的效应相反，是由酯（R-COOR
′）和酰胺（R-CONR′2）中 R 的大小所引起的经典的空间阻碍，这一阻碍影 响水解的速率.例如，甲酰胺的水解较乙酰胺快.这样，随着中间体 19 中 R
基团的增大，构象的变化应该减少，同时也应该导致羰基氧交换的减少，这
一结论与实验相符合. 在较高温度（45、65、90℃）下，这三种三级酰胺的羰基氧交换和水解
的速率也已测得，并观察到：随着温度的升高，氧交换速率的增加大于水解
速率的增加.例如，在 27℃，N-甲基-N-苄基甲酰胺的水解比其进行羰基氧交 换的速度快；但在 90℃，正好相反，氧交换比水解的速度快.原则上，温度 的升高应该提高中间体的分解速率以及构象变化速度.一个过程的速率比另 一过程的速率增长得快，似乎是出人意料的.因为两者在本质上具有相同的性 质，都涉及分子的内部运动.因而，必定存在着一个熵因素，即随着温度的升 高，它不利于四面体中间体的断裂，却有利于构象变化.
　　当一个半原酰胺四面体中间体以 T-离子形式存在时，该酰胺负离子在被 溶剂质子化之前，不能断裂给出二级胺.酰胺负离子的形成 24→25 是一个能 量如此之高的过程，以致于质子化和断裂两个过程必须同时发生24→26→27. 这意味着，在水溶液中，氮的电子对必须首先与溶剂形成氢键，以便这个基 团可以作为二级胺离去.
　　

　　这样，四面体中间体在断裂能够发生之前，必须首先与溶剂形成氢键. 在低温下，与氮的氢键显然是有利的，在较高的温度下则不利.在此基础上， 中间体的分解在低温下有利，而在较高的温度下则不利.同时，高温下的构象 变化（较少的氢键）应该比低温下的来得容易.这样，把四面体中间体中与氮 形成的氢键的重要性考虑进去，很容易解释随着温度的升高、氧交换速率的 增加大于水解速率的增加这一事实.
　　通过研究 N-2，6-二甲苯基-N-甲基甲酰胺（28）和 N-甲基-N-苯基甲酰 胺（29），得到了 N 上氢键重要性的明确证据.这两种甲酰胺之间的根本区别 在于：与 29 相反，在 28 中的苯环与酰胺基团不共轭.在 28 中的苯环垂直于 酰胺基团的平面，由 28 衍生出的亚胺盐的 X 射线分析支持这一点.有趣的是， 甲酰胺 28 不水解（0.15mol/L，KOH，90℃，70 小时），但进行了可观的羰 基氧交换（＞90％）.这与 N-甲基-N-苯基甲酰胺（29）形成对照，后者的水 解和羰基氧交换都容易进行.当甲酰胺 28 进行羰基氧交换时，一定形成四面 体中间体 30，但由于在 30 中，N 上的氢键受到苯环（苯环与 N 的电子对平行） 上两个甲基的阻碍，所以 C-N 键的断裂不能发生.


　　乙酰胺（31）和丙酰胺（32）的 N-甲基-N-苯基标记衍生物的水解也已 进行过研究.发现在 27℃， N-甲基-N-苯基酰胺 31 和 32 中存在着显著的氧 交换，而 N-甲基-N-苄基酰胺 22 和 23 的情况却不是这样.这两种类型酰胺之 间的行为上的差别，可以通过 31 和 32 中的苯环来解释，这个苯环在四面体 中间体中能够和氨基共轭.这种共轭效应必定降低了氮反转的能垒.结果 N 原 子上两种可能的构象变化方式之一，即氮原子反转加上一个 60°的旋转，将 是一个能量较低的过程.同时，胺基具有较弱的碱性，因而它应该与溶剂形成 较弱的氢键，所以反转-旋转过程又将是有利的.
　　
O
R C
N

CH3



H C
CH3

O

.. N


CH3



CH3

CH3

31 R=CH3 33
32 R= C2H5
　　发现 N，N-二异丙基甲酰胺 33 可缓慢水解，但发生广泛的氧交换.在 33 中，由两个异丙基的存在引起的阻碍，必定降低了形成四面体中间体的速度. 在四面体中间体中，异丙基对氢键也一定造成立体阻碍.四面体中间体的断裂 变得异常困难，于是在这种情况下，构象变化比水解有利.
O*

R C
N

CH3



CH2

在几个温度下，18O 标记的 N-苄基-N-甲基酰胺 34（R=H、CD3、CD2CH3）
在 D216O 中的水解和羰基氧交换的速率，已被仔细地测定过.通过做 ln（K/T）
对 1/T 的曲线发现的活化参数总结在表 2 中，其中 K 是水解（Kh ）
或交换（Kex ）的二级速率常数.水解的活化参数（△H ? 、△S? 、△G ? ）与以


前在类似酰胺中得到的数值一致.大的负活化■表明，为了使水解反应发生，
四面体中间体的氮一定与溶剂形成氢键.正如所料，甲酰胺对水解反应
表 2 酰胺 34 的水解和 18 O 交换的活化因子



△H h

△Sh

△G
h-25o









△H △S
ex

ex ?25o












a 由外推得到的.
比其它的酰胺活泼. 对比羰基氧交换和水解的活化参数可以看出，甲酰胺的交换速率只略低
于其水解速率，而在乙酰胺和丙酰胺的情形中，交换以相当低的速率发生.
　　用 Guthrie 对半原酰胺四面体中间体（从 N，N-二甲基甲酰胺和 N，N- 二甲基乙酰胺衍生出的）估计的平衡常数，和表 2 中的活化参数，有可能获
得四面体中间体断裂（△G ? ）和构象变化（△G ? ）的活化自由能， 这
些中间体是从甲酰胺、乙酰胺和丙酰的 N-苄基-N-甲基衍生物得来的，其值 如下.

△G cleav （kcal / mol)

△G conf （kcal / mol)









断裂的活化自由能（△G cleav ）随酰胺结构的变化不大，而在氮上发生
构象变化的活化自由能（△G conf ）从甲酰胺到乙酰胺（或丙酰胺）变
化很大.这证实了构象变化这一步受这些 N，N-二烷基酰胺中 R 基团立体相互 作用的影响很大.

　　比较叔丁基苄基甲基胺（35）和从具有相同取代程度的 N-苄基-N-甲基 乙酰胺衍生出的四面体中间体（36）是很有意思的.在 35 中，（CH3）3-N 键 的旋转能垒和氮反转能垒是相同的，估计为 6.2kcal/mol.中间体 36 的能垒 具有较高的数值 8.0kcal/mol，这必定是 C-N 键的双键特征的结果[N 原子有 一个次级电子效应（n-σ*）].
　　对内酰胺也进行了研究.18O 标记的 N-烷基内酰胺 37*（图 4）一定与氢 氧负离子反应，给出四面体中间体 38，38 或者复原为标记内酰胺 37*；或者 生成胺基羧酸盐 39.中间体 38在初级立体电子控制下不能给出未标记内酰胺
37.只有当四面体构象体 38 可以经过椅式转换和质子交换给出构象体 40 时， 才能得到未标记的内酰胺 37.的确，构象体 40 可以在立体电子控制下给出未 标记的内酰胺 37.这样只要椅式转换（3840）的能垒可以与断裂（38→39） 的能垒竞争，在 N-烷基内酰胺中就应该能观察到羰基氧交换.
使用 N-H 内酰胺（37*，R=H）可得出相似的结论.这种内酰胺应给出中间
体 38（R=H）.同样 38 只能生成 37*（R=H）或 39（R=H）.未标记的内酰胺 37
（R=H）只能通过构象体 40（R=H）得到.于是像 N-烷基内酰胺的情形那样， 只要构象变化 3840 和质子交换可以与中间体 38 断裂给出水解产物 39
（R=H）竞争，N-H 内酰胺就能进行羰基氧交换.
对 18O 标记的 N-甲基哌啶酮（37*，R=CH3）和 18O 标记的哌啶酮（37*，
R=H）进行了研究，发现在室温下，碱性水解（1mol/L NaOH）容易进行，但 没有观察到羰基氧交换.这些结果清楚地表明，构象变化 3840（R=H 或 CH3）不能与 38 断裂生成水解产物 39（R=H 或 CH3）竞争.此外，只有考虑立 体电子控制原理，这些结果才是不矛盾的.事实上，如果不考虑这一原理，37* 应该直接给出 40 以及 38.
　　指出作为二级酰胺的 N-H 内酰胺的反应不同于（无 18O 交换）非环状二 级酰胺是有意义的.而且这种行为上的不同可容易得到解释，因为非环二级酰 胺以一个不同于 N-H 内酰胺的构象（Z 式）存在，内酰胺被固定在 E 式构象 中.的确，只有在具有 Z 构象的二级酰胺衍生出的四面体中间体中，氧交换可 不经构象变化而发生，即，可经过氧和氮与溶剂的质子转移发生.
对β-内酰胺 41*和 42*也进行了研究.使用β-内酰胺 41*，在水解下，没
有观察到伴随的羰基氧交换.β-内酰胺 42*以一个比β-内酰胺 41*慢得多的 速度被水解，与 41*相反，42*确实伴有羰基氧交换.


　　使用β-内酰胺 41*得到的结果表明，相应的四面体中间体较容易断裂生 成水解产物，而不进行构象变化.使用β-内酰胺 42*得到的结果也可容易得 到解释：42*能形成一个四面体中间体.但是，由于与溶剂形成的氢键受到立 体阻碍（由苯基上的两个甲基引起），在这种情况下，开环生成水解产物的 能垒提高了.因而，构象变化可以与水解竞争，实验结果是观察到了羰基氧的 交换.
　　
4.3 亚胺盐的水解


亚胺盐是三级酰胺的 O-烷基衍生物.作为活化的三级酰胺，它们对亲核 试剂是非常活泼的.它们与氢氧负离子的反应是瞬间进行的，在室温和酸性条 件下，也能与水迅速反应.当四氟硼酸亚胺盐如 43 与氢氧化钠反应时，它给 出四氟硼酸钠和四面体中间体 44，44 以一种不可逆的方式分解，产生反应的 产物，可以是相应的酯和胺，或是酰胺和醇.44 的形成已为 18O 标记的实验所 证实.







亚胺盐的水解是一种用来产生半原酰胺四面体中间体（44），并在动力 学控制条件下观察其分解产物的实验技术.这样的条件可通过证实反应产物


这一实验技术可用来检验从酰胺得到的四面体中间体断裂中的立体电子控制 原理.
半原酰胺四面体中间体可以采取几种离子形式，T+、T±、T 和 T-，这取
决于反应介质的 pH.在酸性介质中，它以 T+形式存在；在微碱性介质中（接 近中间体的 pKa，pH≈10），它以 T+形式存在；而在碱性介质中（PH＞11），
则以 T-形式存在.在氮原子易被质子化的体系中，To 可以不考虑，因为它可 以迅速地转化成 T±形式，后者的碎裂具有较低的能垒.
我们已经讨论过，T+和 T±离子形式只能给出酯和胺产物.这样，在有利
于 T+ 和 T ± 形成的酸性和中性介质中，亚胺盐应该总是

给出酯和胺产物.在有利于 T-形式的碱性介质中，有形成两种类型产物的可 能性，即：酯和胺或酰胺和醇.在 T- 四面体中间体中，只有当氮上电子对可 以与溶剂分子形成氢键时，C-N 键的断裂才能发生.这样，使用亚胺盐，只有 在碱性条件下进行水解时，才能得到有利于立体电子控制原理的实验证据. 正像在三级酰胺中，亚胺盐中的初级电子效应（n-π*）对应于两个电子 对的离域，一对来自于氮原子，另一对来自于氧原子，这通常用共振结构式
45、46 和 47 来表示.因而，亚胺离子基的中心原子（C，N 和 O）都是 sp2 杂 化的，这已为 X 射线分析所证实，表明这个基团是平面结构的.因而，亚胺基 可以两种不同的构象存在：顺式或反式.

　　顺式和反式在二维空间中可分别用结构 48 和 49 来代表，在三维空间中 分别用结构 50 和 51 来代表.在顺式构象中，O-R 键和 C-R 键同侧；而在反式 构象中，O-R 键与 C-R 键处于反式共平面.
　　在反式构象中，氧原子上的第二个电子对（见 49 和 51）与极性 C-N 键 处于反式共平面，因而，这个电子对轨道可以与 C-Nσ键的反键轨道（σ* ） 相重叠.这样，与顺式异构体相反，反式亚胺盐除了初级电子效应外，还具有 一个次级电子效应（n-σ*）.这个附加的电子离域化作用相对地应该使反式 比顺式稳定.


　　立体效应也必须加以考虑.在反式中，氧原子上的 R 基团和氮原子上的 R 基团之一之间存在着强烈的立体相互作用.在顺式中，氧原子上的 R 基团和碳 原子上的 R 基团之间存在着立体相互作用.当碳原子上的 R 基团是小基团时
（R=H），顺式中的立体


C H3

O



C H3


C H3

O

H C
N+

C H3 C H



BF4


H C
+
N C H3
BF4

3 C H3
53 54

　　相互作用减到最小，于是这种形式占形势.N-2，6-二甲基苯基-N-甲基甲 酰胺的亚胺盐 52 的 X 射线分析证实了这一结论，并进一步表明，2，6-二甲 苯基垂直于亚胺离子基.通过 NOE（核的 Overhauser 效应）的研究，也证明 了在溶液中，甲酰胺亚胺 53 以顺式存在.
当和碳原子相连的 R 基团是一个大基团时（如，叔丁基或与亚胺离子基
共轭的苯基），被认为反式占优势.当 R 为中等大小的基团时（R=CH3 或环已
基），则被认为是顺式和反式的混合物，这些假设得到了亚胺盐 54-57 水解 结果的支持.

OC2H5


54 R=C H3

O

H C
N+




C H3

5 5
5 6
57

R=C6 C1 1
R=C6 C5
R=(CH3 )3C


C H3
这些亚胺盐水解受 pH 影响的结果如下：在 pH8.5 或低于 8.5 时，亚胺盐
54 和 55 专一地产生酯和胺产物.当 pH 大于 8.5 时，它们开始生成酰胺和醇 产物，在 pH11 达到最大产率（54 为 20％，55 为 25％），这一产率在更高
pH 时保持不变.亚胺盐 56 和 57 的行为则完全不同，它们在整个 pH 值范围内 都专一地给出酯和胺.
　　这些结果证实了在酸性和中性条件下，亚胺盐的水解经过 T+和 T±离子 形式，只生成酯和胺产物.也证明了在碱性条件下，一些亚胺盐（56 和 57） 只生成酯和胺产物，而另一些（54 和 55）给出酯和胺加上酰胺和醇产物的混 合物.通过考虑立体电子控制原理，并假定亚胺盐 56 和 57 以反式构象存在， 亚胺盐 54 和 55 或以顺式构象存在，或以顺式和反式构象的混合物存在，亚
　　
胺盐在行为上的不同可容易地得到解释. 把立体电子控制原理应用于顺式和反式亚胺盐的水解，导致了下面的分
析.首先考虑顺式亚胺盐.


　　顺式亚胺盐 58（图 5）和氢氧负离子的反应受立体电子控制，一定专一 地给出构象体 59，其中氮和 OR 基团中的氧都各有一电子对与 C-OH 键处于反 式共平面；另外，中心碳原子上的 R 基团和氧原子上的 R 基团在 58 中为顺式，
在 59 中则是邻位交叉的。
中间体 59 不能在立体电子控制下使 OR 和 NR2 基团离去.因而，假定 59
碎裂的能垒太高，以致这一过程不能与分子内旋转竞争.这样，59 将在 OR 和
NR2 基团上进行构象变化，原则上产生图 1 所描述的九种构象体的混合物（其
中 59 对应于构象体 G）.这样，顺式亚胺盐首先形成中间体 59，然后它转化 成几种构象体的混合物，其中有一些构象体给出酯和胺产物，另一些给出酰 胺和醇产物.例如，中间体 59 通过 OR 基团的旋转给出中间体 60，通过 NR2 基团的旋转给出中间体 61.60 的 T-离子形式受立体电子控制的碎裂，只能给 出酯和胺产物，而 61 只能给出酰胺和醇产物.这样，顺式亚胺盐的碱性水解 应给出酯和胺产物加上酰胺和醇产物.
　　氢氧负离子和反式亚胺盐 62 受立体电子控制的反应，一定给出半原酰胺 构象体 60，其中氮和 OR 基的氧各有一电子对与 C-OH 键处于反式共平面.另 外，反式亚胺盐 62 中与 C-R 键处于反式共平面的 O-R 键和 N-R 键在中间体
60 中，保持同样的相对取向.
　　我们刚才已经看到，在立体电子控制的条件下，中间体 60 只能给出酯和 胺产物.结果，在 C-N 键断裂的能垒较构象变化能垒低的情况下，酯和胺应该 是氢氧负离子和反式亚胺盐反应的所有产物.在构象变化能垒比断裂能垒低 的情况下，中间体 60 原则上给出图 2 中九种不同构象体的混合物（其中 60 对应于构象体Ⅱ）.在这种情况下，反式亚胺盐也给出酯和胺加上酰胺和醇产 物的混合物.
这样，只要亚胺盐 56（R=C6H5）和 57[R=（CH3）3C]以反式构象存在，并
且相应中间体 60 的碎裂能垒较构象变化能垒低，则由 56 和 57 只形成酯和胺 两种产物的实验结果就可容易地得到解释.这一分析与对 18O 羰基氧交换的
研究结果完全一致，这一研究表明，当三级酰胺（R - CONR′ ）中的R是大
基团时，在室温下，构象变化不能与碎裂反应竞争.这也与下面的事实相符 合，即当 R 是大基团时，亚胺盐应该以反式构象存在.
从亚胺正离子 54（R=CH3）和 55（R=C6H11）得到酯和胺加上酰胺和醇产
物的混合物，也能得到解释.这些离子可能仅以反式存在，然而根据前面讨论 过的立体论据，这是出人意料的.另外，从三级酰胺的
羰基氧交换得到的结果也明确表明，在室温下，只有当三级酰胺（RCONR ′ ）
中 R=H 时，构象变化才容易与分解反应竞争，于是，只以反式存在的这一可 能性一定要排除掉.这些离子或以单一的顺式存在，或以顺式和反式异构体的 混合物存在.这两种可能性都可能存在，因为二者都预期得到相同的与实验观 察一致的结果.事实上，如果这些离子是顺式的，意味着首先产生中间体 59， 然后 59 给出不同的构象体，这些构象体生成酯和胺加上酰胺和醇产物的混合 物.如果这些离子是反式和顺式的混合物，前者将给出酯和胺产物，而后者给